Waarom ik er 15 jaar na dato weer over begin is dat er een argument in staat dat ik altijd nog eens heb willen uitzoeken. De directe aanleiding om dat nu te doen is dat ik onlangs een christelijke collega het desbetreffende argument uit Hobrinks boek hoorde gebruiken. Ik stond toch wel even met m’n oren te klapperen.
Het punt dat ik wil bespreken is het argument dat God de besnijdenis op de achtste dag verordenneerde omdat dat op medische gronden de beste dag zou zijn, en wel omdat op die dag de stolling net iets bovengemiddeld goed zou werken ten opzichte van andere dagen. Hobrink probeert hiermee aan te tonen dat de Israëlieten dit gebruik en dit gebod wel van God zelf ontvangen zouden moeten hebben, want hoe konden zij anders weten dat precies de achtste dag de beste dag zou zijn?
Het probleem is dat het niet klopt.
Even een kleine inleiding op de bloedstolling: de hemostase. Er zijn drie fasen te onderscheiden: vasoconstrictie, de primaire hemostase en de secundaire hemostase. Vrijwel meteen met het ontstaan van een wond vernauwen de plaatselijke bloedvaten zich (vasoconstrictie), waardoor er minder bloedverlies kan optreden. Binnen seconden komt de primaire hemostase op gang, dat is het proces waarin de bloedplaatjes geactiveerd worden om de opening af te dekken en dus het stolsel beginnen te vormen. Vervolgens is er de secundaire hemostase, het proces waarin een complex systeem van eiwitten reacties met elkaar aangaan waarbij uiteindelijk het eiwit protrombine de stof fibrinogeen activeert. Fibrinemoleculen kun je beschouwen als aan elkaar klevende draden die een netwerk vormen om het stolsel te verstevigen. De eiwitten die hier een rol spelen heten ook wel stollingsfactoren en zijn genummerd met Romeinse cijfers: bijvoorbeeld factor (F) I, F II, F VIII en F IX. Er zijn ook nog eiwitten die een functie hebben in het reguleren van dit proces, zoals antitrombine en proteïne S en proteïne C. Het is reeds lang bekend dat sommige pasgeborenen een verhoogd bloedingsrisico hebben omdat de stolling bij hen nog op gang moet komen. De aanmaak van sommige stollingsfactoren staat onder invloed van vitamine K, dus daarom krijgen pasgeborenen van de verloskundige vrij snel een gift vitamine K. Ook zonder zo’n gift vitamine K komt een ernstige bloeding gelukkig niet zo vaak voor, maar het is een simpele handeling om een klein risico op een ernstige bloeding weg te nemen.
Waarom is deze inleiding belangrijk? Nou, omdat Hobrinks hele argument draait om het stollingseiwit protrombine, dat is een andere naam voor het hierboven genoemde F II. Protrombine is dus het eiwit dat fibrinogeen moet activeren en ze zijn de stollingseiwitten die als eerst ontdekt zijn. In hoofdstuk 3 schrijft Hobrink: "Vanaf de derde dag vliegt de hoeveelheid bruikbare protrombine omhoog en bereikt op de achtste dag een bovennormaal niveau van 110 procent. Daarna daalt de hoeveelheid tot normaal en blijft gedurende het hele leven op de standaardwaarde van 100 procent. (…) Met andere woorden: de perfecte dag voor een besnijdenis is de achtste dag" (p.78, 10de ed., cursief van Hobrink). Deze informatie heeft hij uit een boekje van ene S.I. McMillen, daar kom ik zo op terug. Vervolgens toont Hobrink een grafiek die je overal op het internet tegenkomt als je probeert te zoeken op protrombine en besnijdenis:
Wat zien we hier? Wel, volgens deze grafiek is het percentage protrombine in de eerste acht dagen ongeveer 30-40% van het normale (=volwassen) niveau en de hoeveelheid "available" protrombine, wat Hobrink dus met 'bruikbare' vertaalt, zou op de derde dag verlaagd zijn en vervolgens binnen enkele dagen tot 110% stijgen. De grafiek loopt echter niet verder dan dag 8. Daarmee zijn we bij de eerste onjuistheid van Hobrinks bewering aangekomen. Deze grafiek toont niet dat een baby "op de achtste dag (…) meer bruikbare pro-trombine dan op enige andere dag in zijn leven" heeft (p.79). Hobrink heeft er gelukkig wel een bronverwijzing bij gezet: "Holt37". Die verwijzing klopt niet. Het moet "Holt & McIntosh38" zijn, waarbij "38" naar de 38ste referentie van Hobrinks notenapparaat verwijst. Vooruit, dat kan ook een drukfoutje zijn.
Zoals ik al schreef kun je deze grafiek overal op het internet vinden. Gek genoeg vind je 'm echter alleen op christelijk-apologetische websites. En gek genoeg dan altijd in combinatie met twee heel specifieke verwijzingen: een verwijzing naar het boek None of these Diseases (1984) van ene S.I. McMillen en een verwijzing naar Holt Pediatrics van L.E. Holt en R. McIntosh (1953). Klik voor de grap eens hier. Pagina na pagina vrijwel alleen maar apologetische websites. En wat ook gek is: altijd wordt er alleen maar over dat protrombine gesproken, nooit over die andere stollingsfactoren.
De grote vraag is waarom er nou steevast zo specifiek naar dat boek Holt Pediatrics verwezen moet worden. Als het zo evident was, zou het toch ook wel in andere kindergeneeskundeleerboeken staan? De belangrijkste reden is natuurlijk dat al die apologetische websites elkaars artikelen letterlijk kopiëren of parafraseren zonder de bronnen überhaupt te bekijken. Maar als je even naar het uitgavejaar kijkt rijst de vraag of er niet ook nog een heel andere reden is om steevast naar Holt Pediatrics te verwijzen. Het is een leerboek uit 1953! Toen waren veel stollingsfactoren en de moleculaire mechanismen nog helemaal niet ontdekt, hoewel het bestaan van meer factoren naast protrombine wel werd vermoed.
Eerst even dat boekje None of these Diseases van McMillen. Het is meermaals herdrukt en ik kon een editie uit 1984 en 2000 online inzien. In het hoofdstuk Day Eight, Not a Moment Too Late is inderdaad een passage opgenomen die Hobrink parafraserend vertaald heeft met opnieuw die verwijzing naar Holt Pediatrics, ditmaal ter ondersteuning van het feit dat een bloeding "may produce serious damage to internal organs". Ja, dat is gewoon boerenverstand, daar hoef je geen geneeskundig leerboek voor te citeren. Op de bladzijde ernaast staat datzelfde grafiekje weer. Ook McMillen kunnen we slechte bronvermelding verwijten, want naast het feit dat hij in deze passage niet naar andere bronnen die al zijn beweringen over protrombine en stolling onderbouwen verwijst, heeft hij ook bij de grafiek geen bronvermelding gezet. Zou hij die grafiek uit z’n duim gezogen hebben?
Er zit maar één ding op: Holt Pediatrics raadplegen. Omdat ik aan een universiteit werk heb ik toegang tot WorldCat en het blijkt dat de Groninger Universiteitsbibliotheek het boek van Holt en McIntosh in bezit heeft; zelfs dezelfde druk uit hetzelfde jaar als waarnaar McMillen verwijst! Op naar de universiteitsbibliotheek van ‘s lands hoge noorden dan maar.
Wat tref ik in Holt Pediatrics op blz. 125-127 aan? Twee belangrijke punten. Ten eerste: opnieuw die grafiek, die Holt & McIntosh blijkbaar op grond van data uit een artikel van Owen et al. (1939(!)) hebben getrokken. Daar kom ik zo op terug. Ten tweede lees ik informatie over de kennis van stolling van die tijd, waar McMillen middels 'cherrypicking' heeft overgenomen wat hem goed uitkomt en genegeerd wat zijn punt juist niet ondersteunt.
Wat schrijven Holt en McIntosh? Het kopje etiologie op blz. 126 begint met: "There is evidence that two factors contribute to the postnatal bleeding tendency – a deficiency of plasma prothrombin and a disturbance, as yet obscure (…)." Dit illustreert mooi de stand van zaken van die tijd. Holt en McIntosh noemen twee bijdragende factoren en natuurlijk niet al die stollingseiwitten en mechanismen die pas later ontdekt zouden worden. Holt en McIntosh beschrijven verder de beperkte kennis op dit onderwerp, onder andere dat wel bekend is dat het protrombinegehalte in het bloed in het eerste levensjaar lager is dan bij volwassenen maar dat dat niet de verklaring voor de bloedingsneiging van pasgeborenen lijkt te vormen (p.126). De argumenten hiervoor zijn dat de protrombineconcentratie in de eerste levensweek weliswaar laag is, maar niet dusdanig laag dat spontane bloedingen te verwachten zijn (dat is volgens hen pas bij waarden onder de 10%), en dat de concentratie in de eerste levensweek per dag nauwelijks lijkt te schommelen en ook niet verschilt met de concentraties in de weken erna. De verklaring kan dus niet de stabiel verlaagde protrombineconcentratie zijn, ook al wordt dat op christelijk-apologetische websites verkondigd die McMillen napraten. Dat is niet zo gek, want McMillen verwart de termen zelf ook: hij verwijst in zijn boek met 'prothrombin levels' naar het 'available prothrombin' in de grafiek, terwijl 'levels' en 'concentration' in dit geval natuurlijk synoniemen zijn. (In latere versies van de protrombinegrafiek, die ook op het internet rondgaan, laat McMillen overigens de lijn met protrombineconcentratie zelfs weg en wordt alleen de lijn van 'available protrombin' getoond, maar in de tekst staat nog steeds dat dat het om "prothrombin levels" gaat. Dat is gewoon opzettelijke misleiding. Deze druk komt echter uit een jaar waarin McMillen al overleden is, dus het kan van de hand van de reviserende auteur zijn. Zo zie je dus hoe zo'n argument steeds verder vervormt naar mate iedereen elkaar steeds napraat en niet begrijpt waar het nou over gaat.)
Terug naar het 'available' protrombine, waar Hobrink en McMillen het dus over hebben. Holt & McIntosh bespreken het 'available' protrombine als een toenmalig recente ontwikkeling die mogelijk een verklaring kan bieden voor de bloedingsneiging in de eerste levensweek. Holt & McIntosh tonen ook de bewuste grafiek. Het lijkt erop dat Holt & McIntosh de grafiek zelf getekend hebben op basis van de data van Owen, Hoffman, Ziffren en Smith (1939) [1]. Het is wat ongelukkig dat Holt & McIntosh deze grafiek überhaupt tonen; het gaat immers om een recente ontwikkeling die een interessant aanknopingspunt voor nader onderzoek vormt. De reden dat ze het wel benoemen is omdat ze de verschillende methoden van het meten van de stolling willen aanstippen. Holt & McIntosh schrijven er kritisch bij: "The explanation for the very striking changes in available prothrombin during the first week is not clearly established. The initial fall has been attributed to loss of material supplied by the mother, and the rapid recovery to biosynthesis of vitamin K by the bacteria of the infant's intestine. If these explanations were correct, however, one would expect to see them in the total prothrombin rather than in the available prothrombin. The phenomenon is in need of further study." Dat McMillen deze grafiek zo klakkeloos overneemt zonder de kritische kanttekeningen van de auteur in acht te nemen is dus een mooi geval van selectief lezen. Hobrink maakt zich hier ook schuldig aan, maar ik heb eerder de indruk dat hij Holt Pediatrics helemaal niet gelezen heeft en er alleen maar naar verwijst omdat hij de grafiek in zijn boek opneemt.
Okee, in de tijd van Holt en McIntosh waren er dus twee zaken bekend, een protrombineconcentratie en een 'available' protrombine. Maar wat is dat nou precies? Wel, Holt en McIntosh bespreken dit omdat er hun tijd twee manieren waren om protrombinegehalten te meten: de methode van Brinkhous, Smith en Warner, die ze "the accurate method" (p.126) noemen, en de methode van Quick. Het voert wat ver om alles te bespreken; de geïnteresseerde lezer verwijs ik graag naar deze website. In het kort komt de methode van Quick erop neer dat niet zozeer de protrombineconcentratie wordt gemeten, maar de snelheid waarin protrombine wordt geactiveerd. (Die snelheid is natuurlijk wel afhankelijk van de aanwezigheid van protrombine. Daarom schrijven Holt en McIntosh (p.126) ook: "which measures both the prothrombin concentration and the factor of conversion".) Het idee is eenvoudig: er wordt bloed in een speciale buis afgenomen waardoor het niet meteen stolt, vervolgens stop je er een overdaad aan stollingseiwitten bij en je kijkt hoe snel de boel stolt. De stollingssnelheid leg je vervolgens naast een geijkte curve om een percentage te krijgen. Daardoor kan een uitslag boven de 100% uitkomen als het, onder invloed van de laboratoriumopstelling en de gebruikte reagentia, sneller stolt dan het referentiepunt. Al snel bleek dat de methode erg gevoelig was voor allerlei invloeden van buitenaf, zoals de opstelling in het laboratorium en de gebruikte stoffen (vaak van runderen en konijnen), en dat dus de oorzaak van de afwijkingen ten opzichte van de ijklijn niet per se altijd in het bloed van de patiënt gezocht moest worden. Holt & McIntosh vermoedden dat al, zoals blijkt uit het citaat in de vorige alinea. Uiteindelijk bleken er meerdere stollingsfactoren te zijn die het protrombine weer aansturen. De schommelingen in de lijn van 'available prothrombin' weerspiegelen dus juist niet de hoeveelheid of concentratie van protrombine!
Dat het onjuist is om zo veel gewicht aan die 110% te hangen blijkt ook nog uit iets anders. Zoals ik al zei hebben Holt en McIntosh de grafiek getekend op basis van data van Owen, Hoffman, Ziffren en Smith (1939) [1]. Toen ik het artikel las vielen me deze zinnen meteen op: "It [i.e. de methode van Quick] should not, however, be assumed to give a specific measure merely of the amount of prothrombin present" en: "All of the evidence at hand thus indicates that the 2-stage technic [i.e. de methode die Holt en McIntosh de accurate methode noemen] gives the full titer of prothrombin both in infants and in adults" (p.183). Ook hierin zien we dus de kortzichtigheid van McMillen en Hobrink. De auteurs waar alle informatie op teruggaat schrijven expliciet dat de grafiek geen maat van de hoeveelheid protrombine is. Maar waar komt die 110% op de achtste dag nou vandaan? Owen en collega’s hebben bij 38 pasgeborenen metingen verricht, waarvan drie van acht dagen oud. Bij twee ervan zagen ze een uitslag van 100% en 120% volgens de methode van Quick. Bij een derde is de test vermoedelijk mislukt, want er staat een streepje. Die 110% is dus een gemiddelde van twee metingen. Twee! Waarvan eentje dus níét boven de 100% was! En bij al hun metingen zien ze "considerable variability" (p.184). Wat was nou het doel van de studie van Owen en collega’s? Niet het aantonen dat pasgeborenen een het beste op de achtste dag besneden kunnen worden, maar dat verschillende meettechnieken bij pasgeborenen verschillende uitslagen geven en dat dat een interessant aanknopingspunt voor vervolgonderzoek naar de bloedingsneiging in deze leeftijd is. Dat is inderdaad ook gebleken, want de variabele omzettingssnelheid van protrombine was een van de aanwijzingen dat er meer stollingsfactoren te ontdekken waren.
Maar wat doet McMillen? Hij trekt een bizarre conclusie op basis van twee metingen bij pasgeborenen. Twee! Waarvan slechts ééntje >100%! Uit een onderzoek van 1939! Een onderzoek met een totaal andere doelstelling. McMillen begrijpt niet dat hij naar een kalibratiefenomeen of een meetfout zit te kijken. En McMillen negeert alle ontdekkingen in de stolling van latere datum, alsof de hele stolling alleen maar bestaat uit protrombine. En Hobrink en al die christelijk-apologetische websites nemen de conclusie klakkeloos over, waarbij ze vrijwel altijd iets schrijven als dat er "twee factoren de stolling reguleren" – flauwekul – en naar Holt Pediatrics verwijzen omdat daar die grafiek vandaan komt, maar de kritische bespreking ervan niet lezen. Daarom zie je ook allerlei varianten op de uitleg van de term 'available prothrombin'. McMillen noemde het al foutief "prothrombin level"; Hobrink vertaalt het met "bruikbare protrombine" en heeft het vervolgens over de hoeveelheid(???) ervan; weer een andere variant is dat de vermeende piek op de achtste dag de hoeveelheid vitamine K weergeeft (zie bijv. hier, hier en hier). De verwarring ontstaat vermoedelijk omdat de aanmaak van protrombine, samen met de aanmaak van enkele andere stollingsfactoren, onder invloed van vitamine K staat [2].
Evenals de rest van Hobrinks boekje heeft het argument een zweem van wetenschappelijkheid, maar het blijkt gebaseerd op misvatting, quote mining en flinterdunne data (één meting boven de 100%).
[1] Artikel is hier achter een betaalmuur te vinden, maar hier gewoon te downloaden.
[2] Deze variant van het argument is om meerdere redenen nog absurder, onder andere omdat (1) vitaminen stoffen zijn waar je alleen een minimale hoeveelheid van nodig hebt maar een overschot geen voordeel of snellere aanmaak o.i.d. biedt en (2) de aanmaak ook tijd nodig heeft, dus als de concentratie pas op dag 8 normaal is kan het lichaam pas op dag 8 de stollingsfactoren normaal aanmaken en zou je dus pas ná dag 8 moeten besnijden.
